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    糖尿病逆转终极指南(五):石破天惊

    2017年 6 月 11 日上午(wǔ),美国圣迭戈,来(lái)自美国(guó)哥(gē)伦比亚大学糖尿(niào)病和(hé)内分泌研究中心主任阿奇利(Accili )博士被授予(yǔ)班廷奖(jiǎng)。此(cǐ)奖作为 ADA 学(xué)会的最高荣誉,目(mù)的(de)是为表(biǎo)彰(zhāng)对糖尿病(bìng)的认识、治疗或预防长期做出杰出(chū)贡(gòng)献的医务(wù)工作者。在掌声(shēng)雷(léi)动的现场,阿奇利(lì)博士百(bǎi)感(gǎn)交集。自(zì)1962年(nián)海明威那(nà)声自裁的(de)枪响,震醒(xǐng)了(le)全世界(jiè)沉浸在温水中(zhōng)幻想能和糖尿病和平共处的人(rén)们——糖尿病人平(píng)均寿命(mìng)比正常(cháng)人少活15年左(zuǒ)右,他(tā)们(men)罹患肿瘤的(de)风险是正常人的5倍(bèi)。现代临床医学越蓬勃发展,糖(táng)尿病并发(fā)症就越发(fā)肆无忌惮。

     
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    (阿奇利博士)

    站在领(lǐng)奖台上(shàng)的阿(ā)奇利博士(shì),微阖双眼张(zhāng)开双臂,1977-2017这40年间糖尿病研究和(hé)治疗进展那曲折的历程(chéng),如白驹过隙,一一(yī)浮(fú)现在他眼前。

    图穷匕见时(shí)刻,人类(lèi)不会束手(shǒu)待毙。无数医学专家(jiā)前赴后继(jì),降糖药物(wù)层(céng)出不穷,联合(hé)治疗广泛使用,但(dàn)是对于(yú)糖尿病本身(shēn),这些治(zhì)疗却多陷(xiàn)于困境(jìng)。阿奇利博士和他的团队经反复研究发现(xiàn),这些治(zhì)疗既不能(néng)逆转也不能(néng)改变糖尿病,其根本原因是这些治疗未能解决糖(táng)尿(niào)病的两(liǎng)个(gè)关键病(bìng)因:胰岛素抵(dǐ)抗和β细胞功能衰竭。此(cǐ)外,对降血糖药物的心血(xuè)管安全性的(de)要求,也成为(wéi)很(hěn)多降(jiàng)糖药(yào)物的软肋(lèi)。

    阿奇利博士(shì)认为(wéi),既然胰岛素抵(dǐ)抗和胰岛(dǎo)β细胞(bāo)衰(shuāi)竭是(shì)2型糖(táng)尿病的主要病因,特别是β细胞衰竭是糖尿病发生发展的主要原因。 但是在临床上经过强化(huà)生活方式或(huò)者(zhě)强(qiáng)化(huà)药物治疗,会出现(xiàn)糖(táng)尿病(bìng)病(bìng)情(qíng)逆转或者临床缓解的案例。真正的胰(yí)岛β细胞功能衰(shuāi)竭(jié)了吗(ma)?阿奇(qí)利对(duì)此进行了大量深入的研究。首先他强调2型糖(táng)尿病的胰岛(dǎo)三(sān)项关(guān)键的(de)异(yì)常:

    胰岛素对于刺激的反应受损;

    胰岛β细胞质量(liàng)(mass)受损;

    不适(shì)当的胰高血糖(táng)素(sù)反应。

    随着(zhe)对FoxO1(胰岛β细胞的关键调控因(yīn)子)研究的深入,阿奇利博士发现在糖(táng)尿(niào)病进展过程中,β细胞中FoxO活性(xìng)增(zēng)加,胰岛素显著减少,对其中的内在联系尚不明确,对于FoxO核转位(wèi)是否与糖尿(niào)病发生有关,胰岛(dǎo)素的变化和FoxO的变化是同(tóng)时发生还是其中(zhōng)一种变化导致另(lìng)一(yī)种变化,还没有明确的(de)结论。阿奇利研究了糖尿病进展过程中不同(tóng)阶(jiē)段的β细胞基因(yīn)网络活性(gene network activity)发现在代谢失(shī)灵阶段(inflexibility),FoxO1显著增加(jiā),而随着糖(táng)尿病的进展,在(zài)β细胞丢失、逐渐减(jiǎn)少的(de)过程中,原始细(xì)胞特征的细胞显著增加(图1),即β细胞的去分化现象(dediffeneration)。他们还发现(xiàn)β细胞去分化的(de)同时,具有(yǒu)α细胞特征的细(xì)胞(bāo)增加,β细胞向α细胞转化(huà)。这一重要发(fā)现是近年糖尿病(bìng)β细胞研究(jiū)的重大进展。所谓去分化就是在细胞形成过程中,并没有(yǒu)按照程序分化为具有激素分泌的(de)功能β细胞(bāo),而是处于其原始细胞状态(progenitor cell),此类(lèi)细(xì)胞并不具备分泌胰(yí)岛(dǎo)素的能力。

     

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    (图1:胰(yí)岛β细(xì)胞衰竭进展的阶段)

     

    在(zài)代谢失灵(inflexibility),FoxO1急剧增(zēng)加,随着β细胞的逐渐丢失,祖细胞特征和ɑ特征样细胞(bāo)逐渐增加(jiā),FoxO1具(jù)有(yǒu)促进代谢(xiè)灵(líng)活性作用。

    阿奇利(lì)博士认为,对去分化这一概念(niàn)的认识并不是深奥(ào)生物学的发现,而是(shì)来(lái)自(zì)临床患者治疗的实(shí)践(部分病人强化治疗后的临(lín)床(chuáng)缓(huǎn)解或者逆转)。他通过(guò)遗传标记和免疫化学的方(fāng)法进行(háng)细胞示踪(zōng)试验,结果发现,糖尿病发生源(yuán)自(zì)β-细(xì)胞去分化为(wéi)原始细胞(progenitor cells)或(huò)转化为(wéi)其(qí)他分泌激素(sù)的内(nèi)分泌细胞如类ɑ-细胞,说明β-细胞并没有衰竭或(huò)者死(sǐ)亡(图2)。

     
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    (图2)

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    (图3)

     

    图3细胞示踪结(jié)果证实糖(táng)尿病的(de)发生是由β-细胞去分化所致(zhì),而非丢失和2型糖尿病患者胰岛β细胞去分(fèn)化的证据。

    阿奇利(lì)团队对人的2型糖尿病(bìng)胰岛β细(xì)胞的研究也明确证实了(le)β细胞去分化和转(zhuǎn)化为其他(tā)内分泌细(xì)胞是2型糖尿病(bìng)的重要特征(zhēng)。这一(yī)重要发(fā)现为糖尿病早期强化治疗后的临床缓解或(huò)者逆转找到(dào)了实验(yàn)室(shì)证据,为糖尿病的临(lín)床(chuáng)治(zhì)愈(yù)奠定了理论基(jī)础。

    阿(ā)奇利(lì)教授毕业(yè)于(yú)意大利罗马(mǎ)大学医学院,1999年以来,他一直在哥(gē)伦比亚大学任教,在(zài)这个时期阿奇利提出了β细(xì)胞去分化的假说,美国糖尿病协会(huì)医学与科学主席Alvin C. Powers医学博士在颁奖典礼中如(rú)此评价(jià):“祝(zhù)贺(hè)您获得这一当之无愧的荣誉(yù),因为您为我们了(le)解(jiě) 2 型糖(táng)尿病发(fā)病机制做(zuò)出了巨(jù)大贡献。”

    在(zài)β细胞(bāo)去分化(huà)提出的两年之前,1997年,一位中国哈尔滨的年轻姑娘以(yǐ)优(yōu)异的成绩考入哈医大临床医(yī)学七年制本硕连读专(zhuān)业(yè),2004年(nián)毕业留校工作于哈医大内分(fèn)泌科,深受阿奇(qí)利教授发现β细胞去(qù)分(fèn)化鼓舞,立志(zhì)在内分泌领域取得更(gèng)大的成就,2006—2009年读取哈医大内分泌与代谢病学博士学位,2011年完成(chéng)流行病与预防医学博(bó)士(shì)后(hòu)工作后,2015年踏上远渡重洋(yáng)的道路,来到美国宾夕法尼亚(yà)大(dà)学担任访问学者,主要(yào)研究的课题就是:胰岛β细胞再生!

    她就是深圳市恒生医院内分泌科主任安赤(chì)颖博士后!

    从意(yì)气风发(fā)的医学(xué)院学生成长为内分泌的中(zhōng)流砥(dǐ)柱,安(ān)赤颖表示,近20年内分(fèn)泌医学取得了重大的理论突破,标志事件就是阿奇利教(jiāo)授(shòu)提出的β细胞去分化学说,此举(jǔ)标志着(zhe)困扰人类3500年的糖(táng)尿病困局终(zhōng)将迎来破局。

    “作为一名(míng)临床(chuáng)医生,探索人(rén)类健康的动(dòng)力来自基础医学转化为临(lín)床(chuáng)应用(yòng)为患者(zhě)带去康复与健康成就(jiù)感”,安赤颖主任(rèn)这样描述自己在临床领域全新的探索。

    正是怀着这份初心与探索新(xīn)型医(yī)疗的可能(néng),安赤颖(yǐng)主任在(zài)美(měi)国做(zuò)访问(wèn)学者期间(jiān)接触到功能医学,为她打(dǎ)开(kāi)了(le)一个全新的医学视(shì)野。

    安赤颖主(zhǔ)任接(jiē)受(shòu)记者采访(fǎng)时(shí)表(biǎo)示,接触(chù)到功能医学后,自己激动得几天(tiān)无法入眠,认为这才(cái)是(shì)内(nèi)分泌学(xué)科发展的未来,也是糖尿病患者获(huò)得健康(kāng)的终极方案。

    “糖尿病的临床治疗,只是用药物(wù)简单控制症状,而我一直想(xiǎng)做的事情就是把胰岛β细胞(bāo)再生实现临床(chuáng)应用,虽(suī)然有点异想天开,但是人(rén)类的(de)医学就是这么踩着前人的肩膀一点点进步的。要(yào)实现这个愿望,必(bì)须有一个开放包容的环境,在北(běi)京、上(shàng)海这种中国(guó)的医(yī)疗高地很难实现,要(yào)到一个有创新(xīn)精神的城市去实现自己的理想。”

    2020年2月,安赤颖主任作为深圳市宝安(ān)区引进(jìn)人才,来(lái)到深圳恒生医(yī)院担任内分(fèn)泌科(kē)主任。


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    (安赤颖主任积极参与糖宣公(gōng)益活动,唤醒人们对糖尿(niào)病的(de)重视(shì))

    一切(qiē)犹如命运的安排,刚刚来到深圳(zhèn)不(bú)久,安赤颖主任(rèn)与焕(huàn)然新生集团创始人,中(zhōng)国糖尿病逆转第(dì)一人邹真俊博士相(xiàng)逢。

    二人开启了一场“石破惊天”的对话而成(chéng)为一生(shēng)的(de)挚友,更成(chéng)为比肩战(zhàn)斗(dòu)的事业伙(huǒ)伴。

    邹真俊博士从(cóng)2018年开始就在(zài)中国从事糖尿病(bìng),因此被誉为“中(zhōng)国(guó)糖尿病逆转人(rén)”,首(shǒu)次的接触,安(ān)赤颖主(zhǔ)任内(nèi)心是排斥和拒绝(jué)的,因(yīn)为(wéi)2018年之前没有(yǒu)任何的指南和共(gòng)识出台,虽(suī)然2019年(nián),英国纽卡斯尔(ěr)大学泰勒团队在《柳叶刀(dāo)》上发(fā)表了(le)石破惊天(tiān)的科学(xué)发(fā)现——《了解2型糖尿(niào)病逆转的机制》,正是这篇论文(wén)的发表,中国内分泌市场(chǎng)上蠢蠢欲动,众多社会机构(gòu)甚(shèn)至(zhì)医疗机构开始看上(shàng)了这片超级蓝海,通过对“五驾(jià)马车”层层包装后(hòu)大举进入糖(táng)尿病“逆转”领域。

    “我第一句话问邹博士,你是采用什(shí)么技术逆(nì)转糖尿病的?”安赤颖主任对二人的对话至(zhì)今还历历在目。

    “我们并没有发明什么新技(jì)术,是引进(jìn)美国功能医学,再(zài)整合正分子医学、抗衰(shuāi)老(lǎo)医学等学科,形(xíng)成了慢(màn)病整体整合医学。”邹(zōu)真俊博士如(rú)是回(huí)答。

    当邹真俊博士(shì)说出“功能医(yī)学(xué)”四个字时,安赤颖主任(rèn)心(xīn)中为(wéi)之一震。从美国接触到功能医学,到(dào)自己去应(yīng)用(yòng)功能医学(xué),但是在中国(guó)从事功能医学的先行者最后都沉寂了,在美国(guó)具有总统保健医(yī)学美(měi)誉的功能医学来到中国(guó)后一度(dù)沦为保健品营销(xiāo)噱头。

    “功能医学怎么逆转糖尿病?”安赤颖(yǐng)主任已(yǐ)经顾不上社(shè)交风度,一副誓不罢休的(de)态度(dù)。

    “β细胞修(xiū)复”邹真俊博士淡淡说出5个字。

    功能医学、β细(xì)胞修复,这(zhè)种字眼不断勾起安赤颖主任(rèn)的回忆(yì),艰(jiān)苦的学医经历,一(yī)人远涉重洋,举家南迁……

    “能拿出(chū)大样本数据吗(ma)?”安赤颖(yǐng)主任迫(pò)切地问道。

    正是安赤颖主任这一(yī)句探寻真相的问(wèn)话(huà),彼此用了三年的时间去考察真理的(de)答案……

      

    <<<<待续

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